MALADIE DE L’X FRAGILE ET MUTATIONS DYNAMIQUES

MALADIE DE L’X FRAGILE ET MUTATIONS DYNAMIQUES

Mutation: maladie de l’X fragile et mutations dynamiques

La maladie de l’X fragile a été le révélateur d’un nouveau type de mutation, inconnu jusqu’alors et reflétant l’étonnante instabilité du génome humain. Cette affection représente la plus fréquente des maladies liées au sexe. Un garçon sur 1 500 en est atteint.

Cliniquement, elle est caractérisée par un retard mental associant troubles du langage et anomalies du comportement pouvant évoquer l’autisme. Une discrète dysmorphie faciale avec des lèvres épaisses, un visage allongé, une mâchoire proéminente et de grandes oreilles, ainsi qu’une augmentation du volume des testicules (ou macro-orchidie) en période postpubertaire sont classiquement décrits chez les sujets atteints.

Avant la découverte de l’anomalie en cause, le principal élément paraclinique permettant de conforter le diagnostic consistait à mettre en évidence, sur les lymphocytes des patients, une cassure chromosomique en un point précis du bras long du chromosome X, notamment lorsque les cellules sont cultivées dans un milieu carencé en acide folique. Ce site fragile, observé dans un pourcentage significatif de cellules en mitose (de 10 à 50 p. 100 des cellules), est à l’origine du nom de l’affection.

Le mode de transmission inhabituel de la maladie laissait déjà présager qu’elle avait pour origine un mécanisme moléculaire singulier. En effet, bien que transmise par le chromosome X, cette affection ne se comporte pas comme une classique maladie dominante ou récessive liée au sexe. On note, par exemple, que 20 p. 100 des hommes qui sont porteurs de la mutation ne présentent aucun des signes cliniques de la maladie. Ils sont alors dits “mâles normaux transmetteurs”. De même, les filles de ces hommes normaux transmetteurs sont indemnes. Ce ne sont que les fils (ou les filles) de ces dernières qui présenteront un risque élevé d’être atteints (fig. 1). Parmi les femmes conductrices, environ un tiers présentent un retard mental plus ou moins prononcé. Enfin, la pénétrance de la maladie (c’est-à-dire la fréquence des sujets qui présentent les signes cliniques de l’affection parmi ceux qui sont porteurs de la mutation) semble augmenter au fil des générations.

Mécanisme de la mutation “dynamique”

L’anomalie moléculaire à l’origine de la maladie a été caractérisée, sans que pour autant soit encore comprise la physiopathologie qui mène au retard mental et aux anomalies morphologiques. Il s’agit d’une multiplication anormale d’une petite séquence de trois bases, ou triplet CGG (cytosine, guanine, guanine), dans la région du site fragile en Xq27.3. En réalité, cette sorte de “bégaiement” de l’ADN semble se produire en plusieurs étapes:

— chez le sujet sain, l’ADN porte, au niveau de ce site particulier du génome, un nombre de répétitions du triplet CGG variant de 6 à 60 selon les individus. Cette variabilité “physiologique” rejoint la notion de polymorphisme particulièrement utile en génétique moléculaire pour déterminer puis affiner la localisation d’un gène sur un chromosome;

— chez les mâles normaux transmetteurs ainsi que chez les femmes conductrices non symptomatiques, l’ADN présente de 50 à 200 répétitions du triplet CGG. Cette augmentation est appelée “prémutation”. Elle précède toujours, dans une généalogie, l’apparition de la mutation dite complète, uniquement dépistée chez les sujets porteurs de l’affection;

— les sujets atteints de la maladie de l’X fragile portent plus de deux cents répétitions associées à une méthylation anormalement élevée de la région. L’association de ces deux anomalies constitue une mutation complète; elle est rencontrée chez des garçons dont le grand-père, mâle normal transmetteur, a transmis la prémutation à sa fille. En règle générale, le nombre de copies n’augmente pas d’un mâle normal transmetteur à sa fille, vectrice obligatoire. Ce n’est qu’à la génération suivante, lors des remaniements chromosomiques nécessaires à la formation des gamètes, donc à la méiose féminine, que le passage de prémutation à mutation complète se produira, donnant alors lieu à un enfant atteint. Cette mutation complète est liée à une instabilité de la transmission des chromosomes lors des divisions cellulaires (mitoses). Du fait de cette instabilité, toute cellule porteuse de triplets peut donner lieu, après division, à des cellules contenant un nombre de triplets variable et différent de celui de la cellule mère. La séquence répétée est donc instable au sein d’un même individu.

Enfin, les femmes vectrices symptomatiques, c’est-à-dire présentant un retard mental même modéré, portent généralement une amplification du site génique associée à une méthylation de l’ADN de cette région.

Le nombre de triplets qui existent dans une prémutation présente une valeur pronostique. En effet, plus ce chiffre est important, plus le risque d’expansion à la génération ultérieure s’accroît, atteignant 100 p. 100 lorsque la séquence de départ compte plus de quatre-vingt-neuf triplets. Ainsi, l’augmentation progressive du nombre de triplets au cours des générations, faisant suite à l’événement de prémutation, permet de mieux comprendre l’augmentation parallèle du risque d’avoir un enfant atteint.

Cette séquence de triplets répétés est située dans la région proximale non codante d’un gène appelé FMR1 (fragile X mental retardation gene 1 ). Celui-ci est particulièrement conservé au cours de l’évolution phylogénique, ce qui lui confère un rôle fonctionnel probablement important. Il est exprimé dans différents tissus comme le placenta, les cellules lymphocytaires, les testicules et surtout le cerveau. L’hyperméthylation de cette région, spécifique de l’ADN des patients atteints par la maladie de l’X fragile, est toujours associée à l’extinction de l’expression de ce gène, ce qui n’exclut pas que d’autres gènes adjacents soient également réprimés par ce mécanisme et responsables en partie du phénotype clinique présenté par les patients.

Les mutations dynamiques en pathologie humaine

La découverte de ce nouveau mécanisme mutationnel a bouleversé la conception de la génétique humaine classique fondée sur la transmission d’une mutation pathogène sans modification d’une génération à une autre. Ici, la mutation est au contraire dynamique, différente entre les membres d’une même fratrie et évoluant entre deux générations jusqu’à engendrer le phénotype clinique. Ce processus n’est pas spécifique de la maladie de l’X fragile. Celle-ci n’a fait qu’ouvrir une liste d’un nouveau type d’affections, qui, depuis lors, ne cesse de s’allonger: dystrophie myotonique de Steinert, maladie de Kennedy, chorée de Huntington et ataxie spinocérébelleuse de type 1 répondent en effet au même processus. Cependant, si l’instabilité d’une séquence répétée de trois bases est la cause de ces différentes affections, celles-ci divergent sur bien d’autres critères. Le triplet coupable est, pour chacune de ces maladies, situé sur des chromosomes différents (chromosomes 4, 6, 19 ou X). Il peut prendre place dans une région non codante (exemples de la maladie de l’X fragile ou de la myotonie de Steinert) ou, au contraire, entraîner un allongement monotone de la séquence transcrite du gène (exemples de la chorée de Huntington ou de la maladie de Kennedy). La taille de la séquence pour laquelle apparaissent les signes cliniques ainsi que la nature même du triplet (CAG ou CGG) varient selon les affections. L’augmentation du nombre de triplets au fil des générations peut se traduire soit par une augmentation du risque pour la descendance (cas de la maladie de l’X fragile), soit par une aggravation des symptômes ou par une apparition plus précoce des premiers signes cliniques (cas de la plupart des autres affections). Cette modification du phénotype clinique en fonction du nombre de triplets est appelée phénomène d’anticipation. Dans le cas de la maladie de Steinert, on peut même distinguer une forme dite néonatale dont la sévérité permet le diagnostic dès la naissance et qui est alors exclusivement d’origine maternelle.

Enfin, dans la plupart des cas, la nature, ou la fonction de la protéine impliquée, n’est pas connue: la multiplication des triplets peut être à l’origine d’une extinction de son expression (X fragile) ou au contraire d’un gain de fonction, surtout lorsque le mode de transmission de la maladie est dominant (cas de la chorée de Huntington). Toutefois, nul ne sait si l’existence d’une séquence soumise à amplification suffit à déclencher le processus pathologique ou si les séquences adjacentes jouent un rôle dans le déterminisme des affections.

Le mécanisme autorisant le passage d’une prémutation à une mutation complète n’est pas encore élucidé. L’intervention de la méthylation et l’exclusivité de la méiose féminine pour accomplir cette transformation sont particulières aux mutations instables de la maladie de l’X fragile.

Un conseil génétique délicat

Il est d’ores et déjà possible de proposer aux familles où la maladie de l’X fragile ségrège un conseil génétique et un diagnostic prénatal beaucoup plus fiable que lorsqu’il était fondé sur la recherche de la fragilité du chromosome X. L’excellente corrélation qui existe entre la présence d’une mutation complète et l’atteinte clinique justifie l’étude des villosités choriales lors d’une grossesse à risque. Malheureusement, seule la taille de l’amplification peut être étudiée dans ce tissu, et non la méthylation qui est également un stigmate de la maladie.

Le dépistage de ce type de mutation est cependant à l’origine de problèmes éthiques non rencontrés jusqu’alors. En effet, bien que l’affection soit directement liée à la taille de l’amplification, la limite entre prémutation et mutation complète, donc entre phénotype sain et phénotype malade, est extrêmement ténue. Que répondra-t-on au couple demandeur d’un diagnostic prénatal si la taille de l’amplification est de l’ordre de deux cents triplets? Une autre difficulté de diagnostic prédictif concerne les filles porteuses d’une mutation complète. Seulement 60 p. 100 d’entre elles présenteront un retard mental, et nous ne sommes pas en mesure à ce jour de les distinguer. Les problèmes éthiques posés par le diagnostic prédictif de la chorée de Huntington sont encore plus délicats dans la mesure où les premiers signes cliniques de cette démence peuvent n’apparaître que dans la seconde moitié de la vie.

La découverte d’un même mécanisme mutationnel à l’origine de maladies génétiques héréditaires très différentes, en ouvrant le chapitre des affections à mutations dynamiques instables, a donc accru la responsabilité de la médecine prédictive. D’autant que l’amplification de triplets différents de ceux qui sont mis en cause jusqu’à présent sera vraisemblablement impliquée dans l’avenir à certaines autres pathologies humaines. En contrepartie, le fait de parvenir à comprendre le déterminisme de chacune d’entre elles et les raisons de l’instabilité de notre génome ouvrira peut-être aussi de nouvelles voies thérapeutiques...

Encyclopédie Universelle. 2012.